當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月27日,澳大利亞QIMRBerghofer醫(yī)學(xué)研究所(以下簡(jiǎn)稱“QIMR”)發(fā)布新聞稿稱,其開(kāi)發(fā)的潛在新藥NACE2i可以預(yù)防治療任何新冠病毒變異體感染,并逆轉(zhuǎn)持續(xù)性炎癥,而炎癥是長(zhǎng)新冠的主要驅(qū)動(dòng)因素。
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該研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了一種血液測(cè)試以檢測(cè)細(xì)胞周圍的保護(hù)性ACE2(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2)受體層。他們?cè)谌祟愌簶颖局械臏y(cè)試發(fā)現(xiàn),反復(fù)感染新冠的人體內(nèi)缺乏保護(hù)性ACE2受體層,而NACE2i可以恢復(fù)這種具有保護(hù)作用的標(biāo)志物。
相關(guān)論文同日發(fā)表于《自然-通訊》(NatureCommunications)上。論文的共同作者、QIMR基因調(diào)控與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)小組負(fù)責(zé)人SudhaRao教授表示:“這項(xiàng)研究的結(jié)果非常令人興奮,我們相信,這可能是一種非常有希望的佐劑,可以提高現(xiàn)有疫苗的有效性,提供持久的保護(hù),防止任何試圖進(jìn)入細(xì)胞的變種?!?/p>
目前,NACE2i仍處于臨床前研究階段,QIMR研究團(tuán)隊(duì)表示,下一步將應(yīng)用NACE2i開(kāi)展感染者臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其效果。
重新編程ACE2,阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院青年研究員王鵬飛長(zhǎng)期從事新發(fā)傳染病防治方面的研究,他向澎湃科技解釋了QIMR研究所的發(fā)現(xiàn):“這篇文章基于該團(tuán)隊(duì)之前一項(xiàng)有意思的研究,他們先前發(fā)現(xiàn),新冠病毒受體ACE2的一種表觀遺傳修飾(甲基化)會(huì)影響其與冠狀病毒的結(jié)合,從而影響病毒的感染。他們還發(fā)現(xiàn),完整長(zhǎng)度的ACE2向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位,在病毒復(fù)制中起重要作用,對(duì)于新冠病毒的感染能力至關(guān)重要。通過(guò)研究ACE2的結(jié)構(gòu),他們開(kāi)發(fā)出一種名為NACE2i的靶向核ACE2的肽類藥物,可以阻止ACE2的核轉(zhuǎn)位和病毒復(fù)制。”
據(jù)QIMR研究所新聞稿,NACE2i作用機(jī)制是重新編程被新冠病毒劫持的ACE2受體,使其返回細(xì)胞表面,在那里充當(dāng)“鎖”,阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞,這個(gè)過(guò)程還可以逆轉(zhuǎn)新冠病毒在肺部引起的炎癥。
“在倉(cāng)鼠模型中,通過(guò)NACE2i靶向核ACE2途徑可以顯著抑制病毒復(fù)制和肺部炎癥病理變化。研究還發(fā)現(xiàn)NACE2i可以誘導(dǎo)細(xì)胞中ACE2的表觀遺傳修復(fù),減少潛在病毒儲(chǔ)備,并增強(qiáng)對(duì)新冠病毒的免疫保護(hù)。由于新冠病毒必須依賴ACE2感染,因此這種治療方法不受病毒變異株的影響,具有開(kāi)發(fā)成廣譜抗病毒藥物的潛力。”王鵬飛說(shuō)。
深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)、美國(guó)微生物科學(xué)院院士盧洪洲也向澎湃科技提到,NACE2i對(duì)新冠的治療具有一定的廣譜性,但是由于新冠病毒不可預(yù)測(cè)的變異,NACE2i與疫苗結(jié)合使用是更有效的治療新冠的手段。
安全性方面,盧洪洲介紹,目前在小鼠體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,NACE2i對(duì)小鼠的體重、體溫沒(méi)有影響,同時(shí)也不存在其它可觀測(cè)的不適。但NACE2i在人體內(nèi)的安全性還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。
此前,一款治療肝病的老藥“熊去氧膽酸”也曾展現(xiàn)出通過(guò)關(guān)閉ACE2受體來(lái)預(yù)防新冠感染的潛力。不過(guò),復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科、復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所主任醫(yī)師楊欣榮曾在接受澎湃科技采訪時(shí)指出:“熊去氧膽酸可能可以用于預(yù)防新冠的結(jié)論還只是在實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的結(jié)果,是否真正有效還不一定。研究團(tuán)隊(duì)目前只進(jìn)行了非常小規(guī)模的8例患者的人體試驗(yàn)。如果要應(yīng)用于臨床,還需要更多人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù),但是做臨床研究可能并不容易。”
盧洪洲向澎湃科技解釋,熊去氧膽酸通過(guò)抑制細(xì)胞膜中ACE2的表達(dá),進(jìn)而抑制病毒的侵染與復(fù)制,NACE2i則是通過(guò)抑制ACE2進(jìn)入細(xì)胞核。雖然兩者的靶點(diǎn)都是ACE2,但是涉及的過(guò)程卻不一樣。
對(duì)長(zhǎng)新冠有效?
“另一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是,我們發(fā)現(xiàn)了病毒持續(xù)誘導(dǎo)炎癥的途徑,這些炎癥會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)新冠患者的器官損傷。這項(xiàng)研究表明,我們的藥物可以用來(lái)預(yù)防炎癥,甚至可以在臨床前模型中修復(fù)受損的肺部組織。這既是一種預(yù)防,也是一種治療?!盧ao說(shuō)。
王鵬飛也注意到了這一點(diǎn),他認(rèn)為這是一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn):“文章提到新冠刺突蛋白可能在新冠康復(fù)后持續(xù)存在于單核/巨噬細(xì)胞中,可能是導(dǎo)致‘長(zhǎng)新冠’的原因。這些長(zhǎng)壽的單核/巨噬細(xì)胞成為病毒長(zhǎng)期存在的‘儲(chǔ)存庫(kù)’。但是這些很多都是基于間接的證據(jù)或推測(cè),我們需要更多直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)判斷這個(gè)說(shuō)法是否可信。”
盧洪洲也表示,目前QIMR的論文中有間接的證據(jù)表明NACE2i與長(zhǎng)新冠的炎癥相關(guān),而長(zhǎng)新冠的癥狀涉及呼吸、心血管、神經(jīng)、泌尿、消化、皮膚等多個(gè)系統(tǒng),其對(duì)長(zhǎng)新冠的效果有待臨床試驗(yàn)檢測(cè)。
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義,“長(zhǎng)新冠“是指在新冠感染后3個(gè)月依然存在癥狀,至少持續(xù)2個(gè)月,并且無(wú)法用其他診斷來(lái)解釋的癥狀,包括疲勞、呼吸急促、胸痛、味覺(jué)嗅覺(jué)喪失等。有研究估計(jì),“長(zhǎng)新冠”的發(fā)生率在非住院患者中為10%-30%,在住院患者中為50%-70%,在接種疫苗后的人中為10%-12%。
近日,國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心(上海)主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)期刊《EmergingMicrobes&Infections》(EMI)上發(fā)表了題為《關(guān)于上海新冠奧密克戎患者長(zhǎng)新冠癥狀造成的系統(tǒng)性影響的一年期隨訪研究》的論文,對(duì)上海2022年3月至6月暴發(fā)的奧密克戎BA.2疫情中首次感染新冠的兩萬(wàn)余名患者進(jìn)行了一年的隨訪,發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)新冠呈現(xiàn)“異質(zhì)性”(即病因不明確,發(fā)病機(jī)制各有不同)與隨時(shí)間衰減的效應(yīng)。此外,張文宏團(tuán)隊(duì)在其研究所針對(duì)人群中的長(zhǎng)新冠患者中沒(méi)有觀察到顯著的器官損傷,但發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)新冠癥狀對(duì)患者的生活質(zhì)量和精神狀態(tài)都有顯著的負(fù)面影響。
6月23日,張文宏在上海舉行的“從新冠病毒疫苗研發(fā)到新發(fā)再發(fā)傳染病的防治”研討會(huì)上表示,醫(yī)學(xué)界尚未對(duì)“長(zhǎng)新冠”形成統(tǒng)一的科學(xué)概念,尚未找到統(tǒng)一的特征和標(biāo)記,并不建議科研人員馬上對(duì)此展開(kāi)研究。
此前,5月13日,中國(guó)科學(xué)院院士高福在國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心2023年學(xué)術(shù)年會(huì)上說(shuō):“長(zhǎng)新冠是一個(gè)基本事實(shí),不要回避。感染次數(shù)越多,后遺癥風(fēng)險(xiǎn)越高,這是有臨床數(shù)據(jù)的?!?/p>
盧洪洲也曾在6月初接受澎湃科技采訪時(shí)表示,其團(tuán)隊(duì)針對(duì)奧密克戎感染所致長(zhǎng)新冠的一項(xiàng)回顧性研究顯示,國(guó)內(nèi)存在長(zhǎng)新冠,但總體并不嚴(yán)重,發(fā)病率也沒(méi)有國(guó)外那么高,多數(shù)長(zhǎng)新冠癥狀持續(xù)5-6個(gè)月可以消失。他還表示,盡早服用抗病毒藥物可以避免長(zhǎng)新冠的發(fā)生。
目前,國(guó)內(nèi)已上市6種針對(duì)3CLpro和RdRp兩大靶點(diǎn)的抗新冠病毒藥物,是否還需要繼續(xù)研發(fā)針對(duì)其他靶點(diǎn)的藥物?盧洪洲表示,新冠病毒是一種RNA病毒,具有非常強(qiáng)的突變能力,并且其一直不可避免地朝著不可預(yù)測(cè)的方向進(jìn)行變異。在治療新冠的過(guò)程中,我們需要有不同靶點(diǎn)、不同機(jī)制的藥物,以防病毒的突變使之對(duì)特定靶點(diǎn)的藥物產(chǎn)生耐藥。
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