當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月27日，澳大利亞QIMRBerghofer醫(yī)學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“QIMR”）發(fā)布新聞稿稱，其開(kāi)發(fā)的潛在新藥NACE2i可以預(yù)防治療任何新冠病毒變異體感染，并逆轉(zhuǎn)持續(xù)性炎癥，而炎癥是長(zhǎng)新冠的主要驅(qū)動(dòng)因素。

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該研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了一種血液測(cè)試以檢測(cè)細(xì)胞周圍的保護(hù)性ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2）受體層。他們?cè)谌祟愌簶颖局械臏y(cè)試發(fā)現(xiàn)，反復(fù)感染新冠的人體內(nèi)缺乏保護(hù)性ACE2受體層，而NACE2i可以恢復(fù)這種具有保護(hù)作用的標(biāo)志物。

相關(guān)論文同日發(fā)表于《自然-通訊》（NatureCommunications）上。論文的共同作者、QIMR基因調(diào)控與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)小組負(fù)責(zé)人SudhaRao教授表示：“這項(xiàng)研究的結(jié)果非常令人興奮，我們相信，這可能是一種非常有希望的佐劑，可以提高現(xiàn)有疫苗的有效性，提供持久的保護(hù)，防止任何試圖進(jìn)入細(xì)胞的變種?！?/p>

目前，NACE2i仍處于臨床前研究階段，QIMR研究團(tuán)隊(duì)表示，下一步將應(yīng)用NACE2i開(kāi)展感染者臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其效果。

重新編程ACE2，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院青年研究員王鵬飛長(zhǎng)期從事新發(fā)傳染病防治方面的研究，他向澎湃科技解釋了QIMR研究所的發(fā)現(xiàn)：“這篇文章基于該團(tuán)隊(duì)之前一項(xiàng)有意思的研究，他們先前發(fā)現(xiàn)，新冠病毒受體ACE2的一種表觀遺傳修飾（甲基化）會(huì)影響其與冠狀病毒的結(jié)合，從而影響病毒的感染。他們還發(fā)現(xiàn)，完整長(zhǎng)度的ACE2向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，在病毒復(fù)制中起重要作用，對(duì)于新冠病毒的感染能力至關(guān)重要。通過(guò)研究ACE2的結(jié)構(gòu)，他們開(kāi)發(fā)出一種名為NACE2i的靶向核ACE2的肽類藥物，可以阻止ACE2的核轉(zhuǎn)位和病毒復(fù)制。”

據(jù)QIMR研究所新聞稿，NACE2i作用機(jī)制是重新編程被新冠病毒劫持的ACE2受體，使其返回細(xì)胞表面，在那里充當(dāng)“鎖”，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，這個(gè)過(guò)程還可以逆轉(zhuǎn)新冠病毒在肺部引起的炎癥。

“在倉(cāng)鼠模型中，通過(guò)NACE2i靶向核ACE2途徑可以顯著抑制病毒復(fù)制和肺部炎癥病理變化。研究還發(fā)現(xiàn)NACE2i可以誘導(dǎo)細(xì)胞中ACE2的表觀遺傳修復(fù)，減少潛在病毒儲(chǔ)備，并增強(qiáng)對(duì)新冠病毒的免疫保護(hù)。由于新冠病毒必須依賴ACE2感染，因此這種治療方法不受病毒變異株的影響，具有開(kāi)發(fā)成廣譜抗病毒藥物的潛力。”王鵬飛說(shuō)。

深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)、美國(guó)微生物科學(xué)院院士盧洪洲也向澎湃科技提到，NACE2i對(duì)新冠的治療具有一定的廣譜性，但是由于新冠病毒不可預(yù)測(cè)的變異，NACE2i與疫苗結(jié)合使用是更有效的治療新冠的手段。

安全性方面，盧洪洲介紹，目前在小鼠體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，NACE2i對(duì)小鼠的體重、體溫沒(méi)有影響，同時(shí)也不存在其它可觀測(cè)的不適。但NACE2i在人體內(nèi)的安全性還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

此前，一款治療肝病的老藥“熊去氧膽酸”也曾展現(xiàn)出通過(guò)關(guān)閉ACE2受體來(lái)預(yù)防新冠感染的潛力。不過(guò)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科、復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所主任醫(yī)師楊欣榮曾在接受澎湃科技采訪時(shí)指出：“熊去氧膽酸可能可以用于預(yù)防新冠的結(jié)論還只是在實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的結(jié)果，是否真正有效還不一定。研究團(tuán)隊(duì)目前只進(jìn)行了非常小規(guī)模的8例患者的人體試驗(yàn)。如果要應(yīng)用于臨床，還需要更多人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，但是做臨床研究可能并不容易。”

盧洪洲向澎湃科技解釋，熊去氧膽酸通過(guò)抑制細(xì)胞膜中ACE2的表達(dá)，進(jìn)而抑制病毒的侵染與復(fù)制，NACE2i則是通過(guò)抑制ACE2進(jìn)入細(xì)胞核。雖然兩者的靶點(diǎn)都是ACE2，但是涉及的過(guò)程卻不一樣。

對(duì)長(zhǎng)新冠有效？

“另一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是，我們發(fā)現(xiàn)了病毒持續(xù)誘導(dǎo)炎癥的途徑，這些炎癥會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)新冠患者的器官損傷。這項(xiàng)研究表明，我們的藥物可以用來(lái)預(yù)防炎癥，甚至可以在臨床前模型中修復(fù)受損的肺部組織。這既是一種預(yù)防，也是一種治療?！盧ao說(shuō)。

王鵬飛也注意到了這一點(diǎn)，他認(rèn)為這是一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)：“文章提到新冠刺突蛋白可能在新冠康復(fù)后持續(xù)存在于單核/巨噬細(xì)胞中，可能是導(dǎo)致‘長(zhǎng)新冠’的原因。這些長(zhǎng)壽的單核/巨噬細(xì)胞成為病毒長(zhǎng)期存在的‘儲(chǔ)存庫(kù)’。但是這些很多都是基于間接的證據(jù)或推測(cè)，我們需要更多直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)判斷這個(gè)說(shuō)法是否可信。”

盧洪洲也表示，目前QIMR的論文中有間接的證據(jù)表明NACE2i與長(zhǎng)新冠的炎癥相關(guān)，而長(zhǎng)新冠的癥狀涉及呼吸、心血管、神經(jīng)、泌尿、消化、皮膚等多個(gè)系統(tǒng)，其對(duì)長(zhǎng)新冠的效果有待臨床試驗(yàn)檢測(cè)。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，“長(zhǎng)新冠“是指在新冠感染后3個(gè)月依然存在癥狀，至少持續(xù)2個(gè)月，并且無(wú)法用其他診斷來(lái)解釋的癥狀，包括疲勞、呼吸急促、胸痛、味覺(jué)嗅覺(jué)喪失等。有研究估計(jì)，“長(zhǎng)新冠”的發(fā)生率在非住院患者中為10%-30%，在住院患者中為50%-70%，在接種疫苗后的人中為10%-12%。

近日，國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心（上海）主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)期刊《EmergingMicrobes&Infections》（EMI）上發(fā)表了題為《關(guān)于上海新冠奧密克戎患者長(zhǎng)新冠癥狀造成的系統(tǒng)性影響的一年期隨訪研究》的論文，對(duì)上海2022年3月至6月暴發(fā)的奧密克戎BA.2疫情中首次感染新冠的兩萬(wàn)余名患者進(jìn)行了一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)新冠呈現(xiàn)“異質(zhì)性”（即病因不明確，發(fā)病機(jī)制各有不同）與隨時(shí)間衰減的效應(yīng)。此外，張文宏團(tuán)隊(duì)在其研究所針對(duì)人群中的長(zhǎng)新冠患者中沒(méi)有觀察到顯著的器官損傷，但發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)新冠癥狀對(duì)患者的生活質(zhì)量和精神狀態(tài)都有顯著的負(fù)面影響。

6月23日，張文宏在上海舉行的“從新冠病毒疫苗研發(fā)到新發(fā)再發(fā)傳染病的防治”研討會(huì)上表示，醫(yī)學(xué)界尚未對(duì)“長(zhǎng)新冠”形成統(tǒng)一的科學(xué)概念，尚未找到統(tǒng)一的特征和標(biāo)記，并不建議科研人員馬上對(duì)此展開(kāi)研究。

此前，5月13日，中國(guó)科學(xué)院院士高福在國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心2023年學(xué)術(shù)年會(huì)上說(shuō)：“長(zhǎng)新冠是一個(gè)基本事實(shí)，不要回避。感染次數(shù)越多，后遺癥風(fēng)險(xiǎn)越高，這是有臨床數(shù)據(jù)的?！?/p>

盧洪洲也曾在6月初接受澎湃科技采訪時(shí)表示，其團(tuán)隊(duì)針對(duì)奧密克戎感染所致長(zhǎng)新冠的一項(xiàng)回顧性研究顯示，國(guó)內(nèi)存在長(zhǎng)新冠，但總體并不嚴(yán)重，發(fā)病率也沒(méi)有國(guó)外那么高，多數(shù)長(zhǎng)新冠癥狀持續(xù)5-6個(gè)月可以消失。他還表示，盡早服用抗病毒藥物可以避免長(zhǎng)新冠的發(fā)生。

目前，國(guó)內(nèi)已上市6種針對(duì)3CLpro和RdRp兩大靶點(diǎn)的抗新冠病毒藥物，是否還需要繼續(xù)研發(fā)針對(duì)其他靶點(diǎn)的藥物？盧洪洲表示，新冠病毒是一種RNA病毒，具有非常強(qiáng)的突變能力，并且其一直不可避免地朝著不可預(yù)測(cè)的方向進(jìn)行變異。在治療新冠的過(guò)程中，我們需要有不同靶點(diǎn)、不同機(jī)制的藥物，以防病毒的突變使之對(duì)特定靶點(diǎn)的藥物產(chǎn)生耐藥。

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