為什么有些人抽煙喝酒、熬夜打游戲，不管怎么“作”也不得腫瘤，而有些人生活規(guī)律、飲食均衡，還是得了腫瘤，早早離世。是天生的命不好，還是運(yùn)氣太差？

2月1日，《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》刊發(fā)了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所教授黃波團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)關(guān)于原始腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊過(guò)程的研究成果。該研究從源頭部分解釋了人為什么得腫瘤、如何不得腫瘤背后的機(jī)制。

腫瘤細(xì)胞并不等同于腫瘤

(資料圖片)

去年，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016年，中國(guó)新發(fā)癌癥約406萬(wàn)例，相當(dāng)于每天超1萬(wàn)人被診斷出癌癥，每分鐘有8個(gè)人患癌。其中男性患癌的比例要高于女性。在所有癌癥中，肺癌的患病率遠(yuǎn)高于其他癌種，僅2016年就有超過(guò)80萬(wàn)人被診斷為肺癌，其中，近66萬(wàn)名患者去世，分別占所有癌癥發(fā)病和死亡人數(shù)的20%和27%以上。

此前，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)中，中國(guó)新發(fā)癌癥病例457萬(wàn)例、癌癥死亡病例300萬(wàn)例，兩項(xiàng)數(shù)據(jù)都高居全球第一。

研究認(rèn)為，腫瘤發(fā)生是DNA突變的結(jié)果。不過(guò)，DNA突變卻是一個(gè)正常的生理現(xiàn)象，在正常人體細(xì)胞中高頻出現(xiàn)。

“DNA突變作為一種隨機(jī)事件，在絕大多數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡或不產(chǎn)生顯著影響，只有在極少數(shù)情況下，DNA突變才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞。盡管DNA突變導(dǎo)致正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的概率非常低，但由于機(jī)體內(nèi)DNA突變的累積量極大，使得機(jī)體出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞成為一個(gè)不可避免的結(jié)局，這一結(jié)局在個(gè)體中普遍存在?！秉S波告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，但這些腫瘤細(xì)胞并不等同于腫瘤。

在人群中，只有極少數(shù)個(gè)體的腫瘤細(xì)胞最終發(fā)展成為有臨床癥狀的腫瘤，即人們常說(shuō)的“得了腫瘤”。

那么，同樣是惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞，為什么出現(xiàn)“長(zhǎng)腫瘤”或“不長(zhǎng)腫瘤”的不同結(jié)局呢？

黃波表示，這其中一個(gè)重要原因是機(jī)體存在強(qiáng)大的免疫監(jiān)視，特別與一類被稱之為CD8+T細(xì)胞的關(guān)鍵免疫細(xì)胞相關(guān)，其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤抗原進(jìn)而將腫瘤細(xì)胞殺滅。

不過(guò)，總有少數(shù)腫瘤細(xì)胞能夠逃避CD8+T細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，特別是突變所致的腫瘤細(xì)胞在最初形成之際。該初始腫瘤細(xì)胞面臨接受免疫監(jiān)視或逃逸監(jiān)視的選擇，從而決定腫瘤的最終命運(yùn)。因此，闡明該事件背后的機(jī)制是腫瘤免疫研究的核心問(wèn)題。

腫瘤免疫如何逃逸

上述機(jī)制一直是個(gè)謎團(tuán)。究其原因，主要是缺乏相應(yīng)的腫瘤模型（一個(gè)腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)成一個(gè)腫瘤）和手段。

為了破解這一謎團(tuán)，研究人員從腫瘤種子細(xì)胞入手。腫瘤種子細(xì)胞也被稱為腫瘤干細(xì)胞，是非常少的一群能夠自我更新的關(guān)鍵腫瘤細(xì)胞，具有極強(qiáng)的成瘤性，是腫瘤發(fā)生的根源。

黃波團(tuán)隊(duì)前期利用生物機(jī)械力學(xué)原理，建立了軟的三維纖維蛋白凝膠培養(yǎng)系統(tǒng)，能夠在體外篩選、擴(kuò)增腫瘤種子細(xì)胞，在體內(nèi)接種5個(gè)細(xì)胞即可在免疫正常的小鼠體內(nèi)成瘤。

在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)成功接種一個(gè)腫瘤種子細(xì)胞，使其能夠在免疫正常小鼠體內(nèi)長(zhǎng)出腫瘤。利用該手段，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，單個(gè)腫瘤種子細(xì)胞盡管在免疫缺陷的小鼠體內(nèi)均可成瘤，但在免疫正常的小鼠體內(nèi)只有一部分成瘤。這表明腫瘤種子細(xì)胞成瘤的能力相似，但受免疫識(shí)別和監(jiān)視的特性卻存在差別。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，這些最終能發(fā)展成為腫瘤的種子細(xì)胞均高表達(dá)一種名為CSDE1的RNA結(jié)合蛋白。進(jìn)一步的分子機(jī)制探究揭示，原始的腫瘤種子細(xì)胞在早期擴(kuò)增階段，受微環(huán)境生物機(jī)械力的作用，出現(xiàn)了表觀遺傳修飾的差異，導(dǎo)致一部分腫瘤種子細(xì)胞高表達(dá)CSDE1，而另一部分則低表達(dá)該蛋白。并且，CSDE1通過(guò)穩(wěn)定一種磷酸水解酶PTPN2的mRNA而上調(diào)其表達(dá)，PTPN2識(shí)別磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)，從而使STAT1去磷酸化而失活?；罨腟TAT1是啟動(dòng)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵信號(hào)，它能夠使腫瘤細(xì)胞高表達(dá)腫瘤抗原，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。

“因此，一旦STAT1分子失活，腫瘤種子細(xì)胞獲得了腫瘤免疫逃逸的表型，進(jìn)而逃避免疫攻擊，最終發(fā)展成為具有臨床癥狀的腫瘤。”黃波認(rèn)為，這就是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在不同個(gè)體發(fā)展中結(jié)局各異的源頭機(jī)制。

此外，黃波團(tuán)隊(duì)還利用單一腫瘤細(xì)胞成瘤模型，模擬了腫瘤發(fā)生極早期其原始腫瘤細(xì)胞與免疫互作過(guò)程，揭示出腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，為目前臨床腫瘤免疫治療后復(fù)發(fā)提供了新的理論基礎(chǔ)和研究方法，為發(fā)展下一代腫瘤免疫治療提供了潛在策略。

標(biāo)簽： 腫瘤細(xì)胞 腫瘤免疫 腫瘤發(fā)生